Ami Lambert

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Ami Lambert
TROMBOFILIAS E INFERTILIDADE

Introdução:

A infertilidade é definida após um ano de coito desprotegido com atividade sexual regular e sem concepção.A incidência na população geral gira em torno de 20%.

Apesar dos grandes avanços na medicina reprodutiva, a gestação ocorre em torno 34% a 40% dos casais submetidos a tecnicas de fertilização in vitro nos dias de hoje.A falha de implantação embrionária é considerada uma causa relevante de insucesso nos procedimentos de fertilização in vitro(FIV), suas causas tem sido amplamente estudadas, porem não existe concenso na literatura.Acredita-se que a qualidade embrionária e receptividade endometrial possam contribuir de forma significativa para insucesso da FIV.

Os fatores sanguineos responsáveis por estágios de hipercoagulabilidade, ou seja, as trombofilias possam comprometer o processo de implantação(Grandone at al 2001), uma vez que observou-se trombose das artérias espirais e do espaço interviloso do lado materno , comprometendo a perfusão e prejudicando o mecanismo de invasão trofoblastica que normalmente ocorre na gestação(Ogasawa et al 2001).Associação de perdas gestacionais precoces e falhas de implantação pode estar associados defeitos tromboliticos específicos ainda não completamente definidos(Gris et al 1997), no entanto ainda não existe evidencia cientifica entre trombofilias e infertilidade como causa e efeito, porém muitos trabalhos tem demonstrado associação entre mulheres trombofilicas com falhas de implantação submetidas a ciclos de FIV, quando comparadas com mulheres férteis (Azem f. et al 2004).

Os fatores sanguineos responsáveis pór este estagio de hipercoagulabilidade, pode ser adquirido ou hereditário.Dentre os fatores citados como possíveis responsáveis por trombose podemos citar:

a)anticorpo anticardiolipina
b) anticorpo anticoagulante lupico
c)homocisteina
d)fosfatidilserina
e)deficiência proteina C
f)deficiência proteina S
g)deficiência da anti-trombina III
h)pesquisa Fator V Leiden
i)mutação do gene da protrombina
j)metileno tetrahidrofolatoredutase(MTHFR)
k)anticorpo anti-anexina V

A literatura tem se posicionado na recomendação para o rasteamento da prevalência de fatores tromboliticos em mulheres com infertilidade para melhor esclarecer sua importância , como na prevenção patologias obstétricas(ciur; help; dpp;aborto recorrente ...).Para melhor entender as alterações do sistema de coagulação, que levam a estagios de hipercoagulabilidade(TROMBOFILIAS) , demonstraremos antes a fisiologia da hemostasia e suas alterações na gestação e posteriormente faremos algumas considerações a respeito dos marcadores mais importantes relacionados a falhas de implantação e abortos recorrentes.

FISIOLOGIA HEMOSTASIA E SUAS ALTERAÇOES GESTAÇÃO

A manutenção do fluxo sanguineo normal é mecanismo complexo, decorrentes de interação de diversos elementos : paredes vasculares; plaquetas e moléculas solúveis nas imediações de lesões traumáticas.Os processos envolvidos, resumidamente:

1)vasoconstrição ;
2)formação de rolha de plaquetas;
3)formação de malha estável devido aos fatores de coagulação;
4)prevenção da propagação do coagulo;
5)manutenção da permeabilidade do vaso;
6) remodelagem e decomposição do coagulo.

A cascata de coagulação é composta por fatores coagulantes e por fatores anticoagulantes/fibrinoliticos, tal mecanismo envolve duas vias de ativação a via intrínseca e via extrínseca, com alguns fatores distintos, porem existe etapa comum que leva a formação de fibrina apartir de fibrinogênio, responsável pela estbilização do coagulo.concomitantemente os fatores anticoagulantes(proteínaC,proteína S,antitrombina III,inibidor plasminogenio ativado PAIx) agem impedindo a oclusão vascular e propagação do trombo.

No período gestacional temos um aumento concentração de fibrinogênio em cerca de 50%, assim como elevação dos níveis plasmáticos de fator VII,VIII,IX e X.mesmo ocorrendo elevação de plasminogenio, a fibrinolise esta diminuída devido ao aumento dos níveis de PAIx.Desta forma durante o ciclo gravidico puerperal existe maior tendência a trombose.
MARCADORES DE TROMBOFILIAS RELACIONADOS A INFERTILIDADE Os fatores relacionados com trombofilias podem ser adquiridos e hereditários, conforme anteriomente citados , é importante compreendermos algumas características de suas estruturas para melhor exemplificar sua fisiopatologia. A membrana de nossas células apresentam em seus componentes uma camada de fosfolipideos, existem varios tipos fosfolipideos:cardiolipina,fosfatidilserina,fosfatidilinositol, fosfatidil-etonolamina. Os anticorpos antifosfolipedes, fazem parte do grupo de auto anticorpos.Quando presentes em títulos altos, podem levar a lesões no endotélio dos vasos e como conseqüência levar a formação de coágulos dentro dos mesmos(trombo).É fácil entender que a presença de microtrombo em uma placenta em formação é altamente prejudicial, levando a infartos e impedindo trocas materno fetais, resultando em aborto ou falhas de implantação.Alguns tipos de Ac antifosfolipede como o Ac anti-fosfatidilserina, podem levar ataque direto ao embrião no inicio da gestação, resultando em perda gestacional. Recentemente, três importantes trombofilias hereditárias foram descobertas como sendo responsáveis pela maioria dos fenômenos tromboembolicos em pacientes aparentemente sem risco de trombose .A mutação do gene do fator V leiden é encontrada em 5% da população geral porem é responsável por cerca 20-30%dos eventos de tromboembolismo venoso.Esta mutação em homozigoto aumenta o risco para trombose venosa em ate 80 vezes. Em heterozigoto aumenta o risco para 8 vezes. A mutação do gene da protrombina é associada ao aumento da concentração de protrombina ativada que aumenta orisco de tromboembolismo e trombose cerebral,em heterozigoto aumenta o risco em 6 vezes para trombose venosa. A mutação do gene da metileno-tetrahidrofolatoredutase(MTHFR) , tal mutação codifica uma enzima cuja deficiencia leva ao aumento da homocisteina, levando a uma hiperhomocisteinemia ( Barini et al 2005). A frequencia de mulheres inférteis com alterações de mutação da MTHFR, parece estar associada a sindrome de down(Acácio et al).Logo, a maior prevalência da mutação MTHFR em mulheres inférteis , pode estar associadas a idade avançada e alteração genética que pode determinar alterações cromossômicas na prole. A antitrombina III é um anticoagulante natural que age inbindo a trombina e os fatores de coagulação IX,X, XI e XII ativados(coagulantes) da cascata de coagulação.Sua deficiência pode ser a causa de mais de 80 tipos de mutações, em sua grande maioria autossômicas dominante, sua prevalência gira em torno de 1:600 , cerca de 70% das pacientes com deficiência de antitrombinaIII irão apresentar trombose durante a gestação, enquanto as pacientes com deficiência de proteinaC (10%) e proteina S (19%) Estudos recentes conferem grande importância á função da anexinaV, que é encontradano endotélio vascular e na placenta.Sabe-se que os fosfolipides de superfície podem ativar 3 complexos de fatores de coagulação. As reações desencadeadas levam a formação de de trombina e finalmente de fibrina.A anexinaV interfere ou compete com aPL pelos fosfolipideos de carga aniônica(sitio de implantação aPL).A anexina V inibe a ligação dos anticorpos anti-fosfolipides ao complexo B2GP1-fosfolipides, foi sugerido que a Ac antifosfolipides podem causar deslocamento da anexinaV da superfície do sinciotrofoblasto e torna-la pro –coagulante.Estudos recentesdemonstraramque a anexinaV esta diminuída em pacientes com altas concentraçõesde Ac anti-fosfolipides e perdas gestacionais recorrentes ou natimorto tardio.Os resultados confirmam que os Ac anti-anexinaV podem associar com eventos tromboticos.Outros estudos verificou que altas prevalência de anti-anexinaV em mulheres com aborto de repetição e falhas de implantação repetidas de FIV. Desta forma a dosagem de Ac anti-anexinaV constitui um importante instrumento de investigação de casos de infertilidade possivelmente associada a trombofilias.Resaltamos que não se define comprovação entre infertilidade e trombofilias com causa e efeito, necessitamos de mais trabalhos para comprovação cientifica, porem pode ser nova linha de pesquisa para as pacientes que apresentão falhas de implantação, diferentes da pacientes que apresentam histórico de infertilidade secundaria(abortos recorrentes), históricos obitofetal , pré-eclampsia ,aonde já se defende a tromboprofilaxia com enoxaparina40mg.

Dr. José Roberto Lambert

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